Indeks:
- Złożoność patogenezy PCOS
- Mikrobiota a PCOS
- Mikrobiota jelitowa w PCOS
- Charakterystyczne cechy mikrobioty jelitowej kobiet z PCOS (7):
- Zaburzenia metaboliczne w PCOS i probiotykoterapia
- Prebiotykoterapia oporną dekstryną w PCOS
- Mikrobiota a hormony płciowe – rola w patogenezie PCOS
- Mikrobiota pochwy pacjentek z PCOS
- Mikrobiota a PCOS – zależności i potencjał
9 minut czytania
Zespół policystycznych jajników (PCOS) to jedno z najczęstszych schorzeń, z którym pacjentki zgłaszają się do swoich ginekologów. Złożoność patogenezy tego zaburzenia często stanowi wyzwanie dla skutecznej terapii. W poszukiwaniu nowych strategii terapeutycznych coraz więcej uwagi poświęca się roli mikrobioty jelitowej i pochwowej. Jej modulacja, jak pokazują badania może nie tylko łagodzić objawy, ale również wpływać na kluczowe mechanizmy, które leżą u podstaw PCOS.
Złożoność patogenezy PCOS
PCOS to przewlekłe zaburzenie endokrynologiczno-metaboliczne dotykające 5–15% kobiet w wieku rozrodczym, w zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych. W jego etiologii kluczowe są czynniki genetyczne, neuroendokrynne, immunologiczne, metaboliczne oraz te związane ze stylem życia. Coraz więcej uwagi poświęca się również mikrobiocie jelitowej i jej zaburzeniom, określanym jako dysbioza, które mogą odgrywać istotną rolę w rozwoju choroby (2).
Ze względu na wieloczynnikową etiologię objawy PCOS są niezwykle różnorodne:
- metaboliczne: insulinooporność, otyłość, cukrzyca t.2, dyslipidemia,
- ginekologiczne: anowulacja, niepłodność, powikłania ciąż,
- dermatologiczne: hirsutyzm, trądzik,
- psychologiczne i psychiatryczne: depresja, zaburzenia lękowe, problemy z pamięcią.
Skuteczna terapia wymaga podejścia interdyscyplinarnego, uwzględniającego współpracę ginekologa, dermatologa, dietetyka, a także i psychologa. U kobiet z PCOS częściej występują schorzenia metaboliczne, takie jak insulinooporność, zespół metaboliczny czy choroby sercowo-naczyniowe (3). Hiperinsulinemię obserwuje się u 50–60% pacjentek, a zespół metaboliczny rozpoznaje się czterokrotnie częściej w tej grupie (4).
Mikrobiota a PCOS
W 2012 roku Tremellen zaproponował teorię DOGMA (Dysbiosis of Gut Microbiota in PCOS), wskazującą na role dysbiozy jelitowej w patogenezie PCOS. Ta wywołana niezdrową dietą i stylem życia, prowadzi do wzrostu przepuszczalności jelit. W efekcie lipopolisacharydy (LPS) z bakterii Gram-ujemnych przenikają do krążenia, aktywując nadmiernie układ odpornościowy i zakłócając tym samym również funkcję receptora insuliny. To z kolei sprzyja hiperinsulinemii, wzrostowi poziomu androgenów i zaburzeniom owulacji (5).
Następne lata badań dały nam kolejne dowody naukowe potwierdzające słuszność tej tezy. Dziś sugeruje się również, że modyfikacja mikrobioty za pomocą preparatów probiotycznych, prebiotycznych i synbiotycznych może służyć jako potencjalna nowa opcja wsparcia leczenia PCOS.
Jak mikrobiota jelitowa pacjentek z PCOS może wpływać na objawy kliniczne PCOS? Dzieje się tak poprzez produkowane krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, lipopolisacharydy, hormony płciowe i odziaływanie na oś mózgowo-jelitową.
Mikrobiota jelitowa w PCOS
Badania wskazują, że mikrobiom jelitowy kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS) różni się istotnie od mikrobiomu kobiet zdrowych. Jedną z charakterystycznych cech jest zmniejszona różnorodność mikroorganizmów, co koreluje z obecnością hiperandrogenizmu. Metaanalizy wykazały znacząco wyższą liczebność bakterii z typu Proteobacteria. Strukturalne zmiany obejmują również wzrost liczebności bakterii z typu Firmicutes, które są często związane z otyłością, oraz zmniejszenie poziomu takich grup jak Tenericutes ML615J-28, Tenericutes 124-7 i Bacteroidetes S24-7.
Zauważono także wzrost liczby paciorkowców oraz stosunku bakterii z rodzaju Escherichia/Shigella. Szczególnie interesującym gatunkiem jest Akkermansia muciniphila, która jest dobrze znana ze swojego wpływu na modulację metabolizmu energetycznego oraz poprawę tolerancji glukozy. W przypadku kobiet z PCOS odnotowuje się jej obniżoną ilość.
Bakterie jelitowe odgrywają kluczową rolę w procesach fermentacyjnych, wytwarzając metabolity istotne dla zdrowia, takie jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA). SCFA wpływają na regulację wychwytu glukozy, utlenianie kwasów tłuszczowych oraz hamowanie działania hormonu stymulującego apetyt. Dodatkowo pełnią wiele innych funkcji, w tym promowanie równowagi immunologicznej i hamowanie procesów zapalnych. Niektóre badania sugerują, że obniżony poziom SCFA może być powiązany z rozwojem insulinooporności, która odgrywa kluczową rolę w patogenezie PCOS. W świetle tych danych mikrobiota jelitowa stanowi istotny element w zrozumieniu mechanizmów rozwoju PCOS i potencjalnych kierunków terapii (6).
Charakterystyczne cechy mikrobioty jelitowej kobiet z PCOS (7):
Podwyższone poziomy:
- Firmicutes
- Enterobacterie
- Streptococcus
- Proteobacteria
- Ratio Escherichia/Shigella
Obniżenie:
- Tenericutes ML615J-28
- Tenericutes124-7
- Bacteroidetes
- Różnorodności mikrobiologicznej jelit
- Akkermansia
- SCFA (maślan, octan, propionian)
Niekorzystny wpływ na procesy immunologiczne i metaboliczne mają lipopolisacharydy (LPS). To składniki ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych, wspomnianych wcześniej Enterobacterii, ale także beztlenowej grupy Bacteroides. Po przejściu przez rozszczelnioną barierę jelitową, LPS może wiązać się z receptorem typu Toll 4 i aktywować szlaki sygnałowe, które wpływają na wrażliwość na insulinę i ostatecznie sprzyjają insulinoopornosci (8).
Zaburzenia metaboliczne w PCOS i probiotykoterapia
Jak już wspomniano, zespół policystycznych jajników (PCOS) jest powiązany z licznymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak insulinooporność, hiperinsulinemia, cukrzyca typu 2 (T2DM) czy zespół metaboliczny (MS). Kobiety z PCOS są również bardziej narażone na rozwój dyslipidemii aterogennej, niealkoholowego stłuszczenia wątroby (NAFLD) oraz niealkoholowego zapalenia wątroby.
Możliwości terapeutyczne obejmują kompleksową zmianę stylu życia, w tym stosowanie diety śródziemnomorskiej, zwiększenie aktywności fizycznej, a także modulację mikrobioty jelitowej poprzez suplementację probiotyków i prebiotyków. W 2018 roku przeprowadzono badanie oceniające wpływ synbiotykoterapii na poziom lipopolisacharydów (LPS) oraz parametry biochemiczne u pacjentek z zaburzeniami metabolicznymi. Uczestniczki podzielono na trzy grupy: placebo oraz dwie grupy suplementacyjne z mniejszą i większą ilością bakterii probiotycznych. Po 12 tygodniach suplementacji synbiotycznej odnotowano znaczące obniżenie wyjściowego poziomu LPS. Ponadto zaobserwowano korzystny wpływ na profil kardiometaboliczny, w tym poprawę parametrów lipidowych oraz gospodarki glukozowo-insulinowej u badanych kobiet. Wyniki te sugerują, że probiotykoterapia i synbiotyki mogą stanowić obiecujące narzędzie wspomagające leczenie zaburzeń metabolicznych u kobiet z PCOS (9).
Badana mieszanina zawierała 9 szczepów:
Poprawa (zmniejszenie) parametrów:
a) grupa badana z wysoką dawką synbiotyczną
- LPS o 20,14%
- obwód talii o 1,7%
- masę tkanki tłuszczowej o 3,44%
- tłuszcz podskórny o 22,91%
- kwas moczowy o 11,13%
- TG o 7,05%
- LDL o 3,99%
- glukoza o 7,92%
- HOMA-IR o 27,27%
- insulina na czczo o 22,41,2%
b) grupa badana z niską dawką synbiotyczną
- obwód talii o 3,8%
- masę tkanki tłuszczowej o 3,3%
- tłuszcz trzewny o 11,68%
- tłuszcz podskórny o 19,00%
- TC o 4,85%
- LDL o 6,36%
- HOMA-IR o 15,25%
- insulina na czczo o 15,2%
Prebiotykoterapia oporną dekstryną w PCOS
W innym randomizowanych badaniu na grupie kobiet z PCOS wykazano natomiast, że suplementacja prebiotyczna oporną dekstryną może wesprzeć zdrowie metaboliczne i hormonalne chorych. Grupa badana spożywała 20 g prebiotyku rozpuszczonego w szklance wody. Po trzech miesiącach suplementacji zaobserwowano redukcję objawów klinicznych związanych z zaburzeniami cyklu menstruacyjnego. Wyniki wskazywały również na poprawę parametrów metabolicznych, obniżenie poziomu androgenów, zmniejszenie hirsutyzmu oraz skrócenie długości cyklu menstruacyjnego (10).
Mimo obiecujących rezultatów, konieczne są dalsze badania z udziałem większych grup badawczych, aby potwierdzić te obserwacje i uzyskać bardziej jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności opornej dekstryny w terapii PCOS.
Mikrobiota a hormony płciowe – rola w patogenezie PCOS
Hormony płciowe i mikrobiota pozostają ze sobą w dynamicznej interakcji, wzajemnie na siebie oddziałując. W zaburzeniach takich jak PCOS zmiany poziomu hormonów mogą wpływać na równowagę mikrobioty, podczas gdy mikrobiota sama oddziałuje na metabolizm i poziom hormonów, w tym estrogenów. Estrogeny, po spełnieniu swoich funkcji w organizmie, są metabolizowane w wątrobie i wydalane do jelit z żółcią w formie sprzężonej (związanej z kwasem glukuronowym lub siarczanami). Niektóre bakterie jelitowe (szczepy Bifidobacterium, Clostridium i Lactobacillus) poprzez produkcję enzymów tj. β-glukuronidazy i β-glukuronidy mogą rozkładać te sprzężone formy estrogenów, przywracając im aktywność. Umożliwia to ich ponowne wchłonięcie do krwiobiegu, co zwiększa ich całkowity poziom. Jeśli mikrobiota jest zaburzona (np. przez dysbiozę), proces ten może być zintensyfikowany lub osłabiony, co prowadzi do nadmiaru lub niedoboru aktywnego estrogenu.
Zmniejszona aktywność β-glukuronidazy może zatem prowadzić do zmniejszonej dekoniugacji estrogenu, co skutkuje zmniejszeniem krążącego poziomu estrogenu i przyczynia się do patologii, takich jak otyłość i zespół policystycznych jajników. Natomiast zwiększona aktywność może podnieść poziom estrogenu, co prowadzi do takich schorzeń jak endometrioza.
Co więcej, zauważa się interakcję między hormonami płciowymi, mikrobiomem pochwy i jelit. Mikrobiom jelit reguluje poziom estrogenów, a estrogeny wpływają mikrobiom pochwy – w szczególności liczebność bakterii Lactobacillus. Nasuwa się wniosek - nieprawidłowy mikrobiom jelit i/lub pochwy mogą wpływać na siebie nawzajem, co szczególnie jest zauważalne w schorzeniach takich jak PCOS (11 -13).
Mikrobiota pochwy pacjentek z PCOS
U zdrowych kobiet prawidłowy cykl menstruacyjny, charakteryzujący się regularnymi zmianami stężeń estrogenów i progesteronu, wspiera fizjologiczne procesy w nabłonku dróg rodnych. Mechanizm ten sprzyja dominacji bakterii z rodzaju Lactobacillus i zapewnia ich naturalne zmienności w trakcie cyklu menstruacyjnego. U kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS) dochodzi do zaburzeń mikrobioty pochwy wynikających nieregularnych miesiączek i oraz nieprawidłowego poziomu hormonów.
Analizy mikrobioty pochwy i kanału szyjki macicy przeprowadzone na podstawie 194 próbek z wykorzystaniem sekwencjonowania genu 16S rRNA wykazały istotne różnice w obfitości taksonów pomiędzy kobietami zdrowymi a tymi z diagnozą PCOS. U kobiet z PCOS zaobserwowano znaczny spadek liczebności bakterii z rodzaju Lactobacillus. Jednocześnie wzrosła obecność takich mikroorganizmów jak Gardnerella vaginalis, Chlamydia trachomatis czy Prevotella.
Zmiany w składzie mikrobioty mogą być jednymi z istotnych klinicznie czynników mających wpływ na problemy reprodukcyjne u kobiet z PCOS, takich jak niepłodność czy poronienia (14).
Mikrobiota a PCOS – zależności i potencjał
Zespół policystycznych jajników (PCOS) to złożone zaburzenie, charakteryzujące się szerokim spektrum objawów metabolicznych, ginekologicznych i dermatologicznych. Coraz więcej badań zwraca uwagę na rolę zaburzeń mikrobioty w mechanizmach związanych z tym schorzeniem.
Dysbioza jelitowa, czyli zaburzenie składu i struktury mikrobioty, przyczynia się do nadmiernej przepuszczalności bariery jelitowej oraz przewlekłego stanu zapalnego. W efekcie sprzyja to rozwojowi hiperinsulinemii, hiperandrogenizmu i zaburzeń owulacji. Badania nad mikrobiotą kobiet z PCOS wskazują na zmniejszoną różnorodność mikroorganizmów, obniżony poziom muciniphila oraz krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), a także na wzrost liczby bakterii Gram-ujemnych. Z kolei mikrobiota pochwy tych pacjentek wykazuje zmniejszoną liczebność Lactobacillus, co również może wpływać na zdrowie reprodukcyjne.
Modulacja mikrobioty za pomocą probiotyków, prebiotyków i synbiotyków wydaje się obiecującą strategią wspierającą leczenie PCOS. Może ona łagodzić objawy schorzenia, poprawiając równowagę metaboliczną, hormonalną i funkcje reprodukcyjne. Chociaż dotychczasowe wyniki badań są zachęcające, konieczne są dalsze analizy, aby jednoznacznie potwierdzić skuteczność takich terapii.
Bibliografia:
- Froment P., Plotton I., Giulivi C., Fabre S., Khoueiry R., Mourad N. I., et al. (2022). At The crossroads of fertility and metabolism: The importance of AMPK-dependent signaling in female infertility associated with hyperandrogenism. Hum. Reprod. 37, 1207–1228.
- Rosenfield RL, Ehrmann DA. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome (PCOS): the hypothesis of PCOS as functional ovarian Hyperandrogenism revisited. Endocr Rev. 2016;37(5):467–520.
- Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018;33(9):1602–18. 4. Seeber B, Morandell E, Lunger F, Wildt L, Dieplinger H. Afamin serum concentrations are associated with insulin resistance and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome. Reprod Biol Endocrinol. 2014;12:88. doi: 10.1186/1477-7827-12-88
- Tremellen, Pearce:Dysbiosis of Gut Microbiota (DOGMA) – A novel theory for the development of Polycystic Ovarian Syndrome,Medical Hypotheses Volume 79, Issue 1, July 2012, Pages 104-112
- Zhao X, Jiang Y, Xi H, Chen L, Feng X. Exploration of the Relationship Between Gut Microbiota and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd (2020) 80(2):161–71. doi: 10.1055/a-1081-2036
- Zhou L., Ni Z., Cheng W., Yu J., Sun S., Zhai D., Yu C., Cai Z. Characteristic gut microbiota and predicted metabolic functions in women with PCOS. Endocr. Connect. 2020;9:63–73. doi: 10.1530/EC-19-0522
- Zhao X., Jiang Y., Xi H., Chen L., Feng X. Exploration of the Relationship Between Gut Microbiota and Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2020;80:161–171. doi: 10.1055/a-1081-2036
- Monika Szulińska,: Dose-Dependent Effects of Multispecies Probiotic Supplementation on the Lipopolysaccharide (LPS) Level and Cardiometabolic Profile in Obese Postmenopausal Women: A 12-Week Randomized Clinical Trial, Nutrients. 2018 Jun; 10(6): 773)
- Amjad H. Jarrar;: The Effect of Gum Arabic (Acacia senegal) on Cardiovascular Risk Factors and Gastrointestinal Symptoms in Adults at Risk of Metabolic Syndrome: A Randomized Clinical Trial, Nutrients 2021, 13(1), 194
- Qi X, Zhang B, Zhao Y, Li R, Chang HM, Pang Y, et al. Hyperhomocysteinemia Promotes Insulin Resistance and Adipose Tissue Inflammation in PCOS Mice Through Modulating M2 Macrophage PolarizationVia Estrogen Suppression. Endocrinology (2017) 158(5):1181–93. doi: 10.1210/en.2017-00039).
- Yao R, Wong CB, Nakamura K, Mitsuyama E, Tanaka A, Kuhara T, et al. Bifidobacterium Breve MCC1274 With Glycosidic Activity Enhances In Vivo Isoflavone Bioavailability. Benef Microbes (2019) 10(5):521–31.
- Ervin SM, Li H, Lim L, Roberts LR, Liang X, Mani S, et al. Gut Microbial β-Glucuronidases Reactivate Estrogens as Components of the Estrobolome That Reactivate Estrogens. J Biol Chem (2019) 294(49):18586–99.
- Gu Y, Zhou G, Zhou F, Li Y, Wu Q, He H, Zhang Y, Ma C, Ding J, Hua K. Gut and Vaginal Microbiomes in PCOS: Implications for Women’s Health. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Feb 23;13:808508. doi: 10.3389/fendo.2022.808508.
- Talwar C, Singh V, Kommagani R. The gut microbiota: a double-edged sword in endometriosis†. Biol Reprod. 2022 Oct 11;107(4):881-901.