Blog - Farmakomikrobiomika dwukierunkowe interakcje między lekami a mikrobiomem OMNi-BiOTiC

Indeks:

Wpływ leków na mikrobiotę jelitową
Wpływ mikrobiomu na leki
Mikrobiom a różnice w odpowiedzi na leczenie
Wpływ substancji pomocniczych na mikrobiom
Probiotyk nie tylko do antybiotyku?

19 minut czytania

Farmakomikrobiomika to dziedzina nauki, która opisuje dwukierunkowe interakcje między lekami a mikrobiomem. Substancje lecznicze mogą ingerować w równowagę mikrobiologiczną jelit, ale mikroby jelitowe mogą także wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leków.

Jako że ludzka mikrobiota liczy ok. 100 bilionów komórek, stanowi ogromny potencjał w optymalizacji farmakoterapii [1].

Wpływ leków na mikrobiotę jelitową

Najbardziej oczywistą grupą leków redukującą mikrobiotę są antybiotyki. Poprzez zaburzenia równowagi mikrobiologicznej mogą wywołać biegunkę bądź rzadziej – zapalenie jelit. Jednak leków o potencjale dysbiotycznym jest znacznie więcej. W jednym z przełomowych badań screeningowych, wykazano, że aż 24% leków o punkcie uchwytu w ludzkim organizmie, wykazuje aktywność przeciwbakteryjną [2]. W związku z tym warto zwrócić szczególną uwagę na pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dysbiozy jelit tj. poddawanych polifarmakoterapii oraz przyjmujących leki przewlekle.

Wpływ mikrobiomu na leki

Wpływ leków na mikrobiotę jelitową

Różnice w mikrobiocie człowieka znajdują odzwierciedlenie w farmakokinetyce i farmakodynamice leków.
Bakterie mogą wpływać na działanie leków bezpośrednio, np. przekształcając chemicznie substancje lecznicze i tym samym zmieniać ich właściwości.
Mogą także oddziaływać pośrednio – m.in. wpływając na układ odpornościowy gospodarza.
Ciekawym przykładem jest interakcja bakterii m.in. z gatunku Enterococcus faecalis z lewodopą, będącą prekursorem neuroprzekaźnika - dopaminy. Jej niedobór występuje w mózgu pacjentów z chorobą Parkinsona.

Cząsteczka dopaminy nie przenika bariery krew-mózg, dlatego podaje się prolek – lewodopę, która może dotrzeć do ośrodkowego układu nerwowego. Bakterie, o których mowa, wykazują zdolność do przekształcania lewodopy do dopaminy już w jelicie. Wskutek tego działania znacząca część leku nie ma szansy na dotarcie do miejsca docelowego i zmniejsza się skuteczność jego działania [3]. Nie jest to jedyna interakcja lewodopy z bakteriami. Kolejnym przykładem jest wiązanie cząsteczek lewodopy w żołądku przez bakterie z gatunku Helicobacter pylori. W efekcie dochodzi do zmniejszenia wchłaniania substancji leczniczej i osłabienia efektu terapeutycznego. Jednakże eradykacja zakażenia prowadzi do poprawy skuteczności leczenia lewodopą [4].

Lewodopa inhibitor DOPAdekarboksylazy obwodowej

Mikrobiom a różnice w odpowiedzi na leczenie

Zmienność osobnicza w odpowiedzi na leczenie wciąż pozostaje dużym wyzwaniem dla medycyny. Reakcje pacjentów na różnego rodzaju leki wahają się znacząco, zarówno pod kątem skuteczności jak i występowania działań niepożądanych. Wśród przyczyn można wyróżnić m.in. czynniki środowiskowe, wiek, stan odżywienia pacjenta, choroby współistniejące, interakcje między stosowanymi lekami oraz czynniki genetyczne.

Szacuje się, że mikrobiom liczy ok. 5 milionów genów i przewyższa ilość genów człowieka. Jest to jeden z istotnych aspektów zróżnicowanej odpowiedzi pacjentów na leczenie. Bakterie wchodzące w skład mikrobioty mogą wytwarzać enzymy, które metabolizują substancje lecznicze zmieniając ich właściwości. Pomiar aktywności enzymów bakteryjnych lub ilościowe badania mikrobioty mogą w przyszłości umożliwić m.in. wytypowanie pacjentów do zastosowania określonych dawek leku. Ma to szczególny potencjał w przypadku leków o wąskim zakresie terapeutycznym, czyli takich, gdzie występuje niewielka różnica między dawką skuteczną a dawką toksyczną [5].

Wpływ substancji pomocniczych na mikrobiom

Dla optymalizacji działania leków kluczowe jest zrozumienie interakcji między substancjami czynnymi a mikrobiotą jelitową. Istotne mogą być również zależności między nieaktywnymi składnikami farmaceutycznymi zawartymi w postaciach doustnych mikrobiotą jelitową. Substancje pomocnicze nie wywierają bezpośredniego działania farmakologicznego ani nie wchodzą w interakcje wpływające na trwałość leku. Jednak mogą modulować mikrobiom. Powszechnie stosowane emulgatory (m.in. Polisorbat 80) mogą wywierać niekorzystny wpływ na mikrobiom jelitowy poprzez zmniejszenie różnorodności mikrobiologicznej i redukcję wydzielania kluczowych metabolitów (krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych) oraz stymulowanie wzrostu drobnoustrojów potencjalnie patogennych. Te interakcje mają potencjalne znaczenie kliniczne. Dysbioza może wpływać na farmakokinetykę leku oraz przyczynić się do wystąpienia niektórych działań niepożądanych. Jednak nie wszystkie substancje pomocnicze wywierają negatywny wpływ na mikrobiotę; niektóre z nich stanowią źródło energii dla mikroorganizmów i mogą przyczyniać się do rozwoju drobnoustrojów komensalnych. Wśród nich znajduje się m.in. maltodekstryna, skrobia czy pektyny [6]. Dokładne poznanie interakcji między mikrobiotą jelitową a substancjami pomocniczymi, umożliwi dobór dodatków w taki sposób, by zmniejszyć niekorzystne oddziaływanie leków na mikrobiom i barierę jelitową.

Farmakomikrobiomika prawidlowa mikrobiota

Probiotyk nie tylko do antybiotyku?

Mikroby są nieodzownym elementem funkcjonowania ludzkiego organizmu. Naukowcy odkrywają coraz więcej zależności między drobnoustrojami jelitowymi a narządami i układami w ciele człowieka. Włączenie bakterii probiotycznych w niektórych przypadkach może skutkować poprawą skuteczności leczenia i ograniczeniem działań niepożądanych leków.

Przykłady wykorzystania probiotyków w optymalizacji farmakoterapii:

Psychobiotyczne wsparcie leczenia przeciwdepresyjnego

Oś jelito-mózg to dwukierunkowy szlak komunikacyjny, łączący te dwa narządy. Mikrobiom, dzięki udziale w wytwarzaniu neuroprzekaźników
i hormonów, pośredniczy w tej wymianie informacji i wpływa na jelitowy układ nerwowy. Wiele badań naukowych wskazuje na związek mikrobioty
z występowaniem zaburzeń psychicznych oraz na korzyści płynące
z włączenia psychobiotyków m.in. do farmakoterapii depresji. Wzrasta zainteresowanie tym obszarem w świecie nauki. Z uwagi na złożoność mikrobiomu oraz szczepozależne działanie bakterii probiotycznych, sformułowanie jednoznacznego wniosku i rekomendacji na podstawie dostępnych analiz jest trudne. Mimo to, aktualny stan wiedzy pokazuje ogromny potencjał psychobiotyków jako wsparcia farmakoterapii zaburzeń psychicznych [7,8].

Zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania metforminy

Metformina to lek stosowany często w cukrzycy typu 2. Uważa się, że na jej działanie hipoglikemizujące składa się zmniejszenie wytwarzania glukozy
w wątrobie, zwiększenie zużycia glukozy przez mięśnie i opóźnianie absorpcji węglowodanów w jelicie. Jednak mechanizm działania tej substancji nie został całkowicie poznany. Podejrzewa się, że obniżenie stężenia glukozy
we krwi może być także efektem ingerencji metforminy w mikrobiotę.
Nie jest jasne jak zmiany w mikrobiocie jelitowej sprzyjają korzystnym efektom u pacjenta, natomiast potencjalnie mogą wiązać się ze zwiększoną produkcją krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) [9]. Badania pokazują, że włączenie niektórych szczepów probiotycznych do terapii metforminą może podnosić skuteczność leczenia, co wyraża się poprzez skuteczniejszą poprawę glikemii i zwiększenie wrażliwości tkanek na działanie insuliny (wskaźnik HOMA-IR).

Pacjenci mogą także odnieść korzyści w kwestii łagodzenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, które często występują podczas przyjmowania metforminy, szczególnie na początku leczenia [10].

Gastroprotekcja przy niesteroidowych lekach przeciwzapalnych (NLPZ)

Niektóre publikacje donoszą o potencjalnych korzyściach płynących
z włączenia bakterii probiotycznych podczas przyjmowania NLPZ. Modulacja mikrobioty to obiecujące podejście w profilaktyce i łagodzeniu skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego tj. uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego [11].

Rozwój farmakomikrobiomiki to olbrzymi potencjał w optymalizacji farmakoterapii, zarówno pod kątem skuteczności jak i bezpieczeństwa.

Bibliografia:

Dikeocha IJ, Al-Kabsi AM, Miftahussurur M, Alshawsh MA. Pharmacomicrobiomics: Influence of gut microbiota on drug and xenobiotic metabolism. FASEB J. 2022 Jun;36(6):e22350.
Maier, L., Pruteanu, M., Kuhn, M. et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature 555, 623–628 (2018).
Weersma RK, Zhernakova A, Fu J. Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut. 2020 Aug;69(8):1510-1519.
Nyholm D, Hellström PM. Effects of Helicobacter pylori on Levodopa Pharmacokinetics. J Parkinsons Dis. 2021;11(1):61-69.
Feng, W., Liu, J., Ao, H., Yue, S., Peng, C. (2020). Ukierunkowanie mikroflory jelitowej na potrzeby medycyny precyzyjnej: skupienie się na skuteczności i toksyczności leków. Teranostyka , 10(24), 11278-11301.
Subramaniam S, Kamath S, Ariaee A, Prestidge C, Joyce P. The impact of common pharmaceutical excipients on the gut microbiota. Expert Opin Drug Deliv. 2023 Jul-Dec;20(10):1297-1314.
El Dib R, Periyasamy AG, de Barros JL, França CG, Senefonte FL, Vesentini G, Alves MGO, Rodrigues JVDS, Gomaa H, Gomes Júnior JR, Costa LF, Von Ancken TS, Toneli C, Suzumura EA, Kawakami CP, Faustino EG, Jorge EC, Almeida JD, Kapoor A. Probiotics for the treatment of depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr ESPEN. 2021 Oct;45:75-90.
Reiter A, Bengesser SA, Hauschild AC, Birkl-Töglhofer AM, Fellendorf FT, Platzer M, Färber T, Seidl M, Mendel LM, Unterweger R, Lenger M, Mörkl S, Dalkner N, Birner A, Queissner R, Hamm C, Maget A, Pilz R, Kohlhammer-Dohr A, Wagner-Skacel J, Kreuzer K, Schöggl H, Amberger-Otti D, Lahousen T, Leitner-Afschar B, Haybäck J, Kapfhammer HP, Reininghaus E. Interleukin-6 Gene Expression Changes after a 4-Week Intake of a Multispecies Probiotic in Major Depressive Disorder-Preliminary Results of the PROVIT Study. Nutrients. 2020 Aug 26;12(9):2575.
Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Mannerås-Holm L, Ståhlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Fèlix M, Xifra G, Mercader JM, Torrents D, Burcelin R, Ricart W, Perkins R, Fernàndez-Real JM, Bäckhed F. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017 Jul;23(7):850-858.
Memon H, Abdulla F, Reljic T, Alnuaimi S, Serdarevic F, Asimi ZV, Kumar A, Semiz S. Effects of combined treatment of probiotics and metformin in management of type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2023 Aug;202:110806.
Maseda D, Ricciotti E. NSAID-Gut Microbiota Interactions. Front Pharmacol. 2020 Aug 7;11:1153.