Otyłość - wieloczynnikowa choroba o podłożu zapalnym. Rola mikrobiomu jelitowego.

Indeks:

• Mikrobiota jelitowa w otyłości
• Pierwsze badania – stosunek Firmicutes do Bacteroidetes
• Aspekt różnorodności
• Regulacja apetytu/a>
• Otyłość – przewlekłe zapalenie
• Podsumowanie – związek mikrobioty jelitowej z otyłością
• Jak wesprzeć mikrobiotę jelitową i pacjentów z otyłością?

22 minuty czytania

Mikrobiota jelitowa w otyłości

Zdrową mikrobiotę jelitową powinno charakteryzować duże zróżnicowanie. Zauważa się natomiast, że obniżenie jej różnorodności może prowadzić do chorób takich jak otyłość [4]. Zmiany w jej strukturze i metabolizmie mają wpływ na wiele procesów fizjologicznych daleko wybiegających poza przewód pokarmowy organizmu. Mikrobiota jelitowa może pośrednio oddziaływać na pojawienie się i rozwój otyłości poprzez regulację wchłaniania energii, apetytu, magazynowania tłuszczu i przewlekłego stanu zapalnego.

Podstawowe funkcje zdrowej właściwie funkcjonującej mikrobioty jelitowej obejmują:

• biodegradację polisacharydów
• produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych
• produkcję witamin i niezbędnych aminokwasów.

Wiele danych sugeruje, że zwiększony stosunek bakterii Firmicutes/Bacteroidetes jest cechą charakterystyczną mikrobioty jelitowej u osób otyłych. Rodzina Christensenellaceae i rodzaje Methanobacteries, Lactobacillus, Bifidobacteria i Akkermansia są natomiast uważane za korzystne dla zdrowia bakterie jelitowe, a ich liczebność jest często odwrotnie powiązana z otyłością [5]

Pierwsze badania – stosunek Firmicutes do Bacteroidetes

Jedna z pierwszych hipotez dotyczących związku między mikrobiotą a BMI zakładała, że pewne grupy bakterii przyczyniają się do nadmiernego wchłaniania składników odżywczych, co prowadzi do wzrostu BMI. Pierwszy dowód pochodził z badań na zwierzętach w 2004 roku. Wtedy dokonano przeszczepu mikrobioty jelitowej od myszy konwencjonalnie hodowanych myszom sterylnym. Ku zaskoczeniu badaczy doszło do zwiększenia zawartości tłuszczu po przeszczepie. Poziom insulinooporności nawet przy zmniejszonym spożyciu pokarmu również uległ wzrostowi, co udowodniło, że drobnoustroje jelitowe mogą zwiększać akumulację tkanki tłuszczowej u żywiciela [6]. Sekwencjonowanie genu 16S rRNA wykazało, że otyłość może być powiązana z dwiema dominującymi gromadami bakterii: Firmicutes i Bacteroidetes. Mikrobiota jelitowa otyłych myszy wykazała o 50% spadek liczebności Bacteroidetes i proporcjonalny wzrost Firmicutes [7,8].  Nieco później podobne obserwacje zauważono wśród ludzi. W grupie dzieci z otyłością zauważono wzrost bakterii Firmicutes oraz spadek Bacteroidetes. Badanie to przeprowadzone na populacji ukraińskiej wykazało, że stosunek Firmicutes do Bacteroidetes wzrasta wraz ze wzrostem BMI [9]. Jednak są też badania, które wykazały odwrotne wyniki. Zhang i wsp. w 2009 roku odkryli, że różnica w liczebności Bacteroidetes nie była aż tak znacząca pomiędzy osobami otyłymi a zdrowymi. [10]. Skąd mogą wynikać te rozbieżności? Względna liczebność Firmicutes i Bacteroidetes jest bardzo zmienna pomiędzy osobnikami tej samej populacji i cały czas doskonalone są metody badawcze. Warto pamiętać, że na mikrobiotę jelitową ma wpływ wiele czynników związanych ze stylem życia tj. dieta, aktywność fizyczna, dodatki i zanieczyszczenia żywności, a także liczne farmakoterapie. Może to wyjaśniać pojawianie się sprzecznych wyników w badaniach porównujących mikrobiotę osób z prawidłową masą ciała z mikrobiotą osób chorujących na otyłość.  W przyszłych badaniach konieczne jest zatem ujednolicenie charakterystyki pacjentów oraz jasne określenie zmiennych towarzyszących, które mogą mieć wpływ na skład mikrobioty.

Aspekt różnorodności

Większość badań wykazała, że u osób z otyłością różnorodność i bogactwo mikrobiomu jelitowego są zmniejszone [11]. Wu i wsp. odkryli, że różnorodność α u osób otyłych była znacząco niższa niż u osób zdrowych [12]. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w strukturze mikrobioty jelitowej (β-różnorodność) pomiędzy nimi. Natomiast inne badania tego nie potwierdziły. Należy pamiętać, że otyłości mogą towarzyszyć również inne choroby, które również będą oddziaływać na mikrobiotę jelitową. W związku z czym zagadnienie to nadal wymaga wielu badań.

Otyłość – przewlekłe zapalenie

Przewlekły stan zapalny jest jedną z cech charakterystycznych dla otyłości. Kluczową rolę w tym procesie pełni mikrobiota jelitowa. Kiedy pojawia się dysbioza jelitowa związana z przerostem bakterii proteolitycznych, gram ujemnych, dochodzi do zaburzenia pracy bariery jelitowej – staje się nadmiernie przepuszczalna. Kiedy bakterie, ich metabolity i lipopolisacharydy (LPS) nadmiernie przenikają do krążenia mogą wywołać endotoksemię. Proces ten niekorzystnie oddziałuje na wiele narządów np. wątrobę, naczynia krwionośne, mózg a także tkankę tłuszczową [14]. Wykazano, że lipopolisacharyd (LPS) ulega zwiększonej ekspresji w przypadku otyłości i zapalenia tkanki tłuszczowej [15]. LPS wiąże się z receptorem Toll-podobnym na komórkach odpornościowych, aktywując w ten sposób kaskadę prozapalną w jelitach, która rozszerza się cały organizm. W kontrze do LPS pojawiają się korzystne dla zdrowia człowieka bakterie Ruminococcaceae i Lachnospiraceae, które są odpowiedzialne za wytwarzanie w wyniku fermentacji maślanu. Prowadzi to do obniżenia LPS co w konsekwencji zmniejsza przewlekłe zapalenie o niskim stopniu nasilenia [15].

Podsumowanie – związek mikrobioty jelitowej z otyłością

Dysbioza, czyli zaburzenie ilości i składu mikrobioty jelitowej może:

• zwiększać wchłanianie energii z pożywienia poprzez zmiany w ekspresji genów i nadmierną akumulację krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA)
• nadmiernie stymulować apetyt poprzez działanie na oś jelitowo-mózgową,
• regulować magazynowanie tłuszczu poprzez czynniki transkrypcyjne i lipazę lipoproteinową; powodować przewlekłe zapalenie poprzez regulację ekspresji genów zapalnych i lipopolisacharydów.

Bibliografia:

1. Liu B.: Gut microbiota in obesity,World J Gastroenterol. 2021 Jul 7; 27(25): 3837–3850.
2. Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016;535:56–64, Gomes AC, Hoffmann C, Mota JF. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Gut Microbes. 2018;9:308–325.
3. WHO Obesity and Overweight. [(accessed on 16 September 2021)
4. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, Sogin ML, Jones WJ, Roe BA, Affourtit JP, Egholm M, Henrissat B, Heath AC, Knight R, Gordon JI. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009;457:480–484
5. Lloyd-Price J, Abu-Ali G, Huttenhower C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016;8:51.].
6. Bäckhed F, Ding H, Wang T, Hooper LV, Koh GY, Nagy A, Semenkovich CF, Gordon JI. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:15718–15723
7. Kabashima, T., Kawaguchi, T., Wadzinski, B. E., Uyeda, K., Takenoshita, M., Yamashita, H., Sakurai, M., Bruick, R. K., Henzel, W. J., Shillinglaw, W., et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 5107-5112.
8. Indiani CMDSP, Rizzardi KF, Castelo PM, Ferraz LFC, Darrieux M, Parisotto TM. Childhood obesity and Firmicutes/Bacteroidetes ratio in the gut microbiota: A Systematic Review. Child Obes. 2018;14:501–509.
9. Koliada A, Syzenko G, Moseiko V, Budovska L, Puchkov K, Perederiy V, Gavalko Y, Dorofeyev A, Romanenko M, Tkach S, Sineok L, Lushchak O, Vaiserman A. Association between body mass index and Firmicutes/Bacteroidetes ratio in an adult Ukrainian population. BMC Microbiol. 2017;17:120.
10. Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y, Parameswaran P, Crowell MD, Wing R, Rittmann BE, Krajmalnik-Brown R. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106:2365–2370
11. Heiss CN, Olofsson LE. Gut microbiota-dependent modulation of energy metabolism. J Innate Immun. 2018;10:163–171
12. Wu T, Wang H-C, Lu W-W, Zhao J-X, Zhang H, Chen W. Characteristics of gut microbiota of obese people and machine learning model. Microbiol China. 2020;47:4328–4337
13. Silberbauer CJ, Surina-Baumgartner DM, Arnold M, Langhans W. Prandial lactate infusion inhibits spontaneous feeding in rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000;278:R646–R653.
14. Tilg H, Zmora N, Adolph TE, Elinav E. The intestinal microbiota fuelling metabolic inflammation. Nat Rev Immunol. 2020;20:40
15. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, Poggi M, Knauf C, Bastelica D, Neyrinck AM, Fava F, Tuohy KM, Chabo C, Waget A, Delmée E, Cousin B, Sulpice T, Chamontin B, Ferrières J, Tanti JF, Gibson GR, Casteilla L, Delzenne NM, Alessi MC, Burcelin R. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56:1761–1772.
16. Kang C, Wang B, Kaliannan K, Wang X, Lang H, Hui S, Huang L, Zhang Y, Zhou M, Chen M, Mi M. Gut Microbiota Mediates the protective effects of dietary capsaicin against chronic low-grade inflammation and associated obesity induced by high-fat diet. 2017;8